MODULAÇÃO DO RNA POR PMOs

Logo no início da síntese de proteína, o DNA é transcrito para uma forma imatura de RNA chamada RNA mensageiro precursor (pré-mRNA). O pré-mRNA é ligado – ou processado – no RNA mensageiro (mRNA), que é, por fim, traduzido em uma proteína.

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EXPLORE A SÍNTESE DE PROTEÍNA

  • Esta animação ilustra a produção de uma proteína a partir do DNA em um único gene que é transcrito em um RNA mensageiro (mRNA) exclusivo.
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  • Uma enzima “descompacta” o DNA de dupla hélice e monta as bases livres de nucleotídeos (A, C, G, U) de RNA em uma fita que complementa o modelo da fita de DNA.
  • A fita resultante — conhecida como RNA mensageiro precursor (pré-mRNA) — é composta de seções que se alternam e são chamadas íntrons e éxons.
  • Apenas os éxons contêm as instruções para produzir uma proteína, e os íntrons são removidos da fita de pré-mRNA.
  • Em seguida, os éxons sofrem splicing em conjunto para formar um mRNA maduro.
  • O RNAm maduro é transportado para fora do núcleo celular e no citoplasma.
  • As bases de nucleotídeos no mRNA especificam a ordem dos aminoácidos, os blocos de construção usados para produzir proteínas.
  • Um ribossomo se liga ao mRNA e RNAs transportadores (tRNAs) levam os aminoácidos para o complexo ribossômico.
  • Movimentando-se ao longo do mRNA, o ribossomo coleta aminoácidos dos tRNAs e os monta em sequência para formar uma proteína.
  • Depois de montada, a proteína é transportada pelo maquinário celular para realizar sua função.
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SPLICING ALTERNATIVO

Em geral, o alternative splicing ocorre naturalmente durante a expressão gênica e resulta na codificação de múltiplas proteínas por um único gene. Os agentes terapêuticos à base de RNA podem usar esse processo para regular de forma ascendente ou descendente a produção de proteínas ou para alterar a função da proteína pela mudança do splicing.

Os PMOs pode ser projetados para mirar seletivamente elementos no pré-mRNA para redirecionar a maquinaria de splicing e processar um mRNA alternativo. O mRNA alternativo pode ser traduzido em uma proteína desejada. Ou ele poderá ser feito para ser não funcional, de modo a prevenir a tradução de uma proteína indesejável.

Um exemplo de splicing alternativo é o exon skipping. Isso pode ser uma abordagem terapêutica útil para certos distúrbios hereditários, tais como a distrofia muscular de Duchene (DMD). A causa subjacente da DMD é uma mutação, ou erro, no gene da distrofina, uma proteína essencial envolvida na função das fibras musculares.

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Neste exemplo, o PMO direciona o maquinário de splicing para pular um éxon ao processar o pré-mRNA. Como resultado, o mRNA alternativo permite a produção de uma proteína distrofina encurtada e funcional.

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SUPRESSÃO DA TRADUÇÃO

Os PMOs também podem prevenir o maquinário celular de tradução do mRNA em uma proteína. Os PMOs fazem isso por meio da ligação a uma região de controle específica no mRNA e do bloqueio do acesso ao maquinário celular. Como resultado, o PMO inibe a tradução de uma proteína indesejável.

Uma aplicação terapêutica para a supressão da tradução com PMOs é inibir a replicação viral. Quando um vírus infecta uma célula, ele se insere em seu código genético e força a célula a replicar o vírus. A célula, consequentemente, morre e libera as cópias virais na circulação, onde infectam outras células.

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Neste exemplo, o PMO se liga a alvos específicos no RNA viral para bloquear a tradução de uma proteína necessária para replicar o vírus. Esta abordagem pode parar ou desacelerar o ciclo de vida viral.

MUITAS APLICAÇÕES POTENCIAIS

O desenvolvimento de medicamentos à base de PMO tem o potencial de abordar doenças que, de outra forma, não poderiam ser tratadas com medicamentos tradicionais de moléculas pequenas ou biológicos. O genoma humano de cerca de 22.000 genes é a base para mais de 250.000 transcrições de RNA e cerca de 150.000 proteínas, um universo rico com alvos potenciais para terapias à base de PMO.

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